Nectin-4抗體如何成為實體瘤靶向治療新星？

Nectin-4是Nectin及Nectin樣家族的細(xì)胞黏附分子，屬于I型膜蛋白，二聚體Nectin-4的胞外區(qū)域由Ig V型及IgC型三個Ig域組成。在正常胚胎及胎兒組織中含量很高，而在成人健康組織中表達量很低。金屬蛋白酶TACE/ADAM-17可將胞外域降解，產(chǎn)生可溶性Nectin-4，這種分泌形式在乳腺腫瘤患者中有發(fā)現(xiàn)。Nectin-4在多種腫瘤細(xì)胞中過表達，同時可促進腫瘤細(xì)胞生長及增殖。高度表達Nectin-4的實體瘤包括膀胱癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食道癌及卵巢癌等多種癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，Nectin-4通過激活PI3K/Akt途徑，促進腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移及侵襲，在癌癥發(fā)生及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Nectin-4抗體通過免疫組化檢測腫瘤組織中Nectin-4的表達水平，篩選靶向治療優(yōu)勢人群。

Nectin-4在正常成人組織中表達受限，而在多種實體瘤中高表達，使其成為抗體偶聯(lián)藥物的理想靶點。Nectin-4 ADC能與腫瘤細(xì)胞表達的Nectin-4選擇性、高親和力地穩(wěn)定結(jié)合，并具有腫瘤特異性解偶聯(lián)特性，避免傷害正常細(xì)胞，從而降低毒性，有望提供更高劑量并增加治療療效。ADC通過內(nèi)吞途徑進入腫瘤細(xì)胞，在溶酶體中降解后釋放細(xì)胞毒性載荷，殺傷腫瘤細(xì)胞。Nectin-4高表達患者是ADC治療的優(yōu)勢人群。Nectin-4伴隨診斷抗體用于篩選適合接受ADC治療的患者，提高治療有效率，避免無效治療及毒性暴露。

膀胱癌是Nectin-4高表達的代表性腫瘤。Nectin-4最初將開發(fā)用于膀胱癌，在尿路上皮癌中Nectin-4表達率高達80-90%，且與腫瘤分期及分級正相關(guān)。Nectin-4 ADC在鉑類耐藥及免疫治療失敗的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者中展現(xiàn)出抗腫瘤活性。Nectin-4伴隨診斷抗體用于免疫組化檢測膀胱癌組織中Nectin-4的表達水平，篩選ADC治療的優(yōu)勢人群。判讀標(biāo)準(zhǔn)需評估膜染色的完整性及強度，陽性細(xì)胞比例及染色強度與療效相關(guān)。Nectin-4抗體聯(lián)合PD-L1抗體檢測，可指導(dǎo)ADC與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療策略。

三陰性乳腺癌是Nectin-4高表達的另一實體瘤，表達率為35-68%。三陰性乳腺癌缺乏ER、PR及HER2表達，治療選擇有限，化療是主要全身治療手段。Nectin-4 ADC在TNBC中展現(xiàn)出治療潛力。Nectin-4伴隨診斷抗體用于免疫組化檢測TNBC組織中Nectin-4的表達水平，篩選適合ADC治療的患者。Nectin-4高表達與TNBC侵襲性及不良預(yù)后相關(guān)，靶向Nectin-4有望改善患者預(yù)后。Nectin-4抗體可聯(lián)合雄激素受體及PD-L1抗體檢測，指導(dǎo)聯(lián)合治療策略。

Nectin-4在卵巢癌、頭頸癌及肺癌中均有不同程度的高表達。Nectin-4 ADC開發(fā)用于中低Nectin-4表達水平的惡性腫瘤，拓展了ADC的適用人群范圍。卵巢癌中Nectin-4表達與化療耐藥及不良預(yù)后相關(guān)；頭頸鱗癌中Nectin-4高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)相關(guān)；非小細(xì)胞肺癌中Nectin-4表達與EGFR突變狀態(tài)及免疫治療響應(yīng)相關(guān)。Nectin-4伴隨診斷抗體用于檢測不同腫瘤類型中Nectin-4的表達水平，指導(dǎo)ADC的臨床使用及聯(lián)合治療策略。

Nectin-4伴隨診斷抗體用于免疫組化檢測福爾馬林固定石蠟包埋組織切片中Nectin-4的表達水平。判讀需評估膜染色的完整性及強度，陽性細(xì)胞需呈現(xiàn)清晰的膜染色，胞質(zhì)及核染色不計入。染色強度分為無染色、弱染色、中度染色及強染色四級。陽性細(xì)胞比例需計數(shù)至少100個腫瘤細(xì)胞中的膜陽性細(xì)胞百分比。不同腫瘤類型的陽性閾值可能不同，需通過臨床數(shù)據(jù)確定。判讀標(biāo)準(zhǔn)化要求不同實驗室間結(jié)果可比，需定期進行質(zhì)控及熟練度測試。

Nectin-4抗體用于免疫組化需優(yōu)化抗原修復(fù)條件，推薦使用EDTA緩沖液高壓修復(fù)。陽性對照設(shè)置很重要，已知Nectin-4高表達的膀胱癌或乳腺癌組織應(yīng)作為對照，確保染色體系有效。分析前變量包括組織固定時間、抗原修復(fù)條件及抗體孵育時間，均需嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化。固定時間過長或過短均可影響抗原檢測，推薦固定時間6-72小時。判讀時需區(qū)分膜染色與胞質(zhì)背景，僅膜陽性計入陽性細(xì)胞。不同克隆號抗體可能產(chǎn)生差異，需選擇經(jīng)臨床驗證的克隆。質(zhì)量控制需涵蓋特異性、靈敏度及批間一致性。

杭州斯達特生物科技有限公司自主研發(fā)的 Nectin-4抗體（S-RMab® Nectin-4 Recombinant Rabbit mAb (SDT-277-314)）（貨號：S0B2277），是一款具有高特異性、高靈敏度及優(yōu)異批間穩(wěn)定性的重組單克隆抗體產(chǎn)品。該抗體采用S-RMab®重組表達技術(shù)制備，針對人Nectin-4（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白4，PVRL4）蛋白特異性開發(fā)，在腫瘤靶向治療伴隨診斷、腫瘤免疫組化檢測及抗體藥物篩選等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值。